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Palabras clave
Enzyme Deficiency
Lysosomal Storage Diseases
Sequencing, Variants (DeCS)
Gaucher Disease Biología Computacional
Secuenciación
Deficiencia enzimática
Enfermedad de Gaucher
Enfermedades por Almacenamiento Lisosomal
Variantes (DeCS)
Cómo citar
Resumen
Introducción: La Enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno genético autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la enzima B-Glucocerebrosidasa acida (GBA). En Colombia se ha estimado una prevalencia de 1:266.441 habitantes. Sin embargo, el país no cuenta con datos exactos sobre la incidencia, prevalencia y carga poblacional de esta enfermedad. Objetivo: Con el objetivo de caracterizar molecularmente las variantes encontradas en el gen GBA presentes en pacientes del Suroccidente Colombiano con enfermedad de Gaucher. Materiales y métodos: Se incluyeron 19 pacientes en el estudio, 57,8% de género masculino, con intérvalo de edad entre 4 y 71 años, diagnosticados clínica y enzimáticamente con EG. Se realizó un análisis molecular del gen GBA y posteriormente se buscaron las variantes en diferentes bases de datos poblacionales y clínicas; además se realizó análisis bioinformático para evaluar el posible impacto de las variantes de interés en la estructura y funcionalidad de la proteína. Resultados: Se encontraron 14/19 pacientes homocigotos; 4/19 heterocigotos compuestos y 1/19 heterocigotos). Se reportó la presencia de 7 variantes que codifican para 8 genotipos diferentes. El genotipo más frecuente es p.Asn409Ser/p.Asn409Ser (36%). De las 7 variantes encontradas, se reportó que específicamente p. Asn409Ser (10/23 alelos) y p.Leu483Pro (3/23 alelos) y p.Lys237Glu (3/23 alelos), están presentes en el 69,5% de los alelos. Todas las variantes presentaron una significancia clínica patogénica. Conclusiones: Este trabajo contribuye al establecimiento de las bases moleculares de la EG en los pacientes del Suroccidente Colombiano, permitiendo realizar una correlación genotipo-endotipo-fenotipo. Así mismo, se determina que los algoritmos de diagnóstico que incluyen análisis molecular y herramientas predictivas bioinformáticas permiten mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de los pacientes afectados por EG, generando un impacto positivo en el seguimiento de los afectados, de la mano de una correcta consejería genética y estudios de portadores.
Citas
Nguyen Y, Stirnemann J, Belmatoug N (2019). Gaucher disease: A review. Rev Med Interne; 18:31185-8
Sun A. Lysosomal storage disease overview (2018). Ann Transl Med..; 6(24): 476 6(24): 6-12
https://doi.org/10.21037/atm.2018.11.39
Mehta A (2006). Epidemiology and natural history of Gaucher's disease. Eur J Intern Med; 17 Suppl:S2-5.
https://doi.org/10.1016/j.ejim.2006.07.005
Nalysnyk L, Rotella., Simeone J, Hamed A, Weinreb N. (2017). Gaucher disease epidemiology and natural history: a comprehensive review of the literature. Hematology; 22(2): 65-73.
https://doi.org/10.1080/10245332.2016.1240391
ORPHANET. Enfermedad de Gaucher. Orphanet. [Internet]. [Consultado 12 Marzo 2019].Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=355
ADRES. Análisis De Los Recobros Correspondientes A Los Principios Activos Imiglucerasa, Miglustato, Velaglucerasa Y Taliglucerasa Medicamentos Para La Enfermedad De Gaucher. 2017. [Internet]. [Consultado:13 de marzo 2019]. Disponible en : https://www.adres.gov.co/La-Entidad/Publicaciones/Post/5993/An%C3%A1lisis-de-los-recobros-correspondientes-a-los-principios-activos-Imiglucerasa-Miglustato-Velaglucerasa-y-Taliglucerasa-medicamentos-para-la-enfermedad-de-Gaucher
Von Rossum A, Holsopple M. (2016) Enzyme Replacement or Substrate Reduction? A Review of Gaucher Disease Treatment Options. Hospital Pharmacy; 51(7): 553-563
https://doi.org/10.1310/hpj5107-553
Lavaut K, Núñez A, Nordet I, González A, Svarch, E, Machín S et al. (2010) Aspectos clínicos, bioquímicos, moleculares y tratamiento de 2 pacientes con enfermedad de Gaucher. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter; 26(1), 54
Colquicocha-Murillo M, Cucho-Jurado J, Eyzaguirre-Zapata R, Manassero-Morales G, Moreno-Larrea M, Salas K et al (2015). Guía para diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Gaucher. Rev Med Hered; 26 (2)103-121
https://doi.org/10.20453/rmh.v26i2.2447
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med; 17(5):405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
Beutler E, Gelbart T, Scott CR. (2005) Hematologically important mutations: Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis; 35(3):355- 364.
https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2005.07.005
Acanda de la Rocha A. (2012). Aspectos bioquímicos, genéticos y comorbilidades de la enfermedad de Gaucher, diagnóstico molecular en Cuba. Rev Cubana Genet Comunit; 6(1):8-19
Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E (2006). Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat; 29(5):567-588
https://doi.org/10.1002/humu.20676
Sheth J, Bhavsar R, Mistri M, Pancholi D, Bavdekar A, Dalal A, et al. (2019). Gaucher disease: single gene molecular characterization of one-hundred Indian patients reveals novel variants and the most prevalent mutation. BMC medical genetics; 20(1), 31. https://doi.org/10.1186/s12881-019-0759-1
https://doi.org/10.1186/s12881-019-0759-1
Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E (2008) Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat; 29(5):567-583
https://doi.org/10.1002/humu.20676
Schnabel D, Schroder M, Sandhoff K. (1991). Mutation in the sphingolipid activator protein 2 in a patient with a variant of Gaucher disease. FEBS Lett.;284 (1):57-59
https://doi.org/10.1016/0014-5793(91)80760-Z
Martinez-Arias R, Comas D, Mateu E, Bertranpetit J (2001). Glucocerebrosidase pseudogene variation and Gaucher disease: recognizing pseudogene tracts in GBA alleles. Hum Mutat.; 17(3):191-198
https://doi.org/10.1002/humu.4
Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Stubblefield BK, el alcalde JA, Barranger JA, et al. (1987) A Mutation in the Human Glucocerebrosidase Gene in Neuronopathic Gaucher's Disease. N Engl J Med.; 316 (10): 570-575.
https://doi.org/10.1056/NEJM198703053161002
Drugan C, Procopciuc L, Jebeleanu G, Grigorescu-Sido P, Dussau J, Poenaru L, et al. (2002). Enfermedad de Gaucher en pacientes rumanos: incidencia de las mutaciones y manifestaciones fenotípicas más comunes. Eur J Hum Genet. ; 10 (9): 511-515.
https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200845
Riboldi GM, & Di Fonzo AB. (2019). GBA, Gaucher Disease, and Parkinson's Disease: From Genetic to Clinic to New Therapeutic Approaches. Cells; 8(4): 364. http://doi.org/10.3390/cells8040364
https://doi.org/10.3390/cells8040364
López Reyes I, Esperón Álvarez AA, Lavaut Sánchez K, Puerta Díaz A, Santos González EN, Rubio González T, et al (2019) Caracterización molecular del gen GBA en pacientes cubanos con enfermedad de Gaucher. Rev gen com; 11(1)
Pomponio RJ, Cabrera-Salazar MA, Echeverri OY, Miller G, Barrera LA (2005). Guacher disease in Colombia: mutation identification and comparison to other Hispanic populations. Mol Genet Metab; 86: 466-72
https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2005.07.026
Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C,et al . (2017). A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci; 17;18(2). http://doi.org/10.3390/ijms18020441.
https://doi.org/10.3390/ijms18020441
Goker-Alpan O, Hruska K, Orvisky E, Kishanani P, Stubblefield BK, Schiffmann R et al (2005). Divergent phenotypes in Gaucher disease implicate the role of modifiers.J Med Genet; 42(6):e 37
https://doi.org/10.1136/jmg.2004.028019
Kumar K, Ramirez A, Gobel A, Kresojevic N, Svetel M, Lohmann K, et al (2013). Glucocerebrosidase mutations in a Serbian Parkinson's disease population. European Journal of Neurology., 20: 402-405
https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2012.03817.x
Liu G, Boot B, Locascio JJ, Jansen IE, Winder-Rhodes S, Eberly S, et al (2016). Specifically, neuropathic Gaucher's mutations accelerate cognitive decline in Parkinson's. Ann Neurol; 80(5), 674-685. https://doi.org/10.1002/ana.24781
https://doi.org/10.1002/ana.24781
Paciottia S, Persichettia E , Pagliardini S, Deganutoc M, Rosano C et al. (2012). First pilot newborn screening for four lysosomal storage diseases in an Italian region: Identification and analysis of a putative causative mutation in the GBA gene Clinica Chimica Acta; 413: 23-24, 20
https://doi.org/10.1016/j.cca.2012.07.011
Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park J, Stubblefield B, Tayebi N, Sidransky E. (2003). Phenotypic continuum in neuronopathic gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr.; 143(2) 273-276
https://doi.org/10.1067/S0022-3476(03)00302-0
Chan A, Holleran W, Ferguson T, Crumrine D, Goker-Alpan O, Schiffman R, et al. (2011). Skin ultrastructural findings in type 2 Gaucher disease: Diagnostic implications. Mol Genet Metab; 104 (4): 631-636
https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.09.008
Z. Kato, S. Fukuda, S. Tomatsu, H. Vega, T. Yasunaga, A. Yamagishi, et al.(1997). A novel common missense mutation G301C in the N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase gene in mucopolysaccharidosis IVA, Hum. Genet. 101 (1): 97-101
https://doi.org/10.1007/s004390050594
Moors, T.E., Paciotti, S., Ingrassia, A. et al. (2019) Characterization of Brain Lysosomal Activities in GBA-Related and Sporadic Parkinson's Disease and Dementia with Lewy Bodies. Mol Neurobiol 56, 1344-1355. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1090-0
https://doi.org/10.1007/s12035-018-1090-0
Siebert M, Bock H, Michelin-Tirelli K, Coelho J, Giugliani R, Saraiva-Pereira ML. (2011). Novel Mutations in the Glucocerebrosidase Gene of Brazilian Patients with Gaucher Disease. JIMD R; 9:7-16. http://doi.org/10.1007/8904_2012_174
https://doi.org/10.1007/8904_2012_174
J.A. Ruskey, L. Greenbaum, Lé. Roncière, A. Alam, D. Spiegelman, C. Liong, O.A. et al (2018) Increased yield of full GBA sequencing in Ashkenazi Jews with Parkinson's disease. Eur J Med Genet; 62(1):65-69. http://doi.org/10.1016/j.ejmg.2018.05.005
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