Nuevas variantes en el gen TMEM126B asociadas a la deficiencia del complejo I deshidrogenasa identificadas en paciente pediátrico del Suroccidente Colombiano
Archivos suplementarios
Palabras clave
Oxidative Phosphorylation
Mitochondrial Diseases
Precision Medicine
Exome Sequencing
Variants. (DeCs) Biología computacional
Enfermedades mitocondriales
Fosforilación oxidativa
Medicina de Precisión
Secuenciación del exoma
Variantes. (DeCs)
Cómo citar
Resumen
Introducción: La deficiencia del complejo I es el defecto bioquímico más común del sistema de fosforilación oxidativa, se ha asociado con variantes patogénicas en el gen TMEM126B que codifica para el factor de ensamblaje TMEM126B a nivel mitocondrial y que da lugar a una presentación fenotípica diversa como intolerancia al ejercicio, debilidad muscular, acidemia hiperláctica, miocardiopatía hipertrófica y acidosis tubular renal. Objetivo: Reportar nuevas variantes en el gen TMEM126B identificadas en un paciente pediátrico masculino con deficiencia del complejo I. Materiales y Métodos: Paciente masculino de 11 meses con antecedente de hipotonía congénita. Se le realizó la secuenciación del exoma completo + CNV por NGS; las variantes reportadas fueron analizadas por softwares bioinformáticos como Mutation Taster, UMD-Predictor, POLYPHEN, SIFT, DANN, Human Splicing Finder y Varsome. Finalmente, se construyó una red de interacción génica por el programa GeneMania para identificar asociaciones génicas cercanas. Resultados: Se identificaron las variantes c.222_223del (p.Gln74HisfsTer26) y c.509+61del (p?) en el gen TMEM126B. Estas variantes no están reportadas en bases de datos poblaciones y tampoco descritas en la literatura mundial. A partir del análisis en softwares bioinformáticos se concluyó que tienen significancia probablemente patogénica e incierta, respectivamente. La red de interacción mostró que TMEM126B está directamente relacionado con la familia de genes TMEM126, DYNC12 y NDUFAF1. Conclusión: El reporte de nuevas variantes en el gen TMEM126B mediante el uso de técnicas genómicas-bioinformáticas permiten ampliar el espectro de variantes genéticas, especialmente las intrónicas, contribuir al diagnóstico dirigido de pacientes con enfermedades mitocondriales y brindar una atención individualizada y hacer un acercamiento a la medicina de precisión.
Citas
Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, Gomez N, Blakely EL, Alston CL, et al. (2015). Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol; 77(5):753-9.
https://doi.org/10.1002/ana.24362
Skladal D, Halliday J, Thorburn DR. (2003). Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children. Brain; 126(Pt 8):1905-12.
https://doi.org/10.1093/brain/awg170
Thompson K, Collier JJ, Glasgow RIC, Robertson FM, Pyle A, Blakely EL, et al. (2020). Recent advances in understanding the molecular genetic basis of mitochondrial disease. J Inherit Metab Dis; 43(1):36-50.
https://doi.org/10.1002/jimd.12104
Popoiu T-A, Dudek J, Maack C, Bertero E. (2023). Cardiac involvement in mitochondrial disorders. Curr Heart Fail Rep; 20(1):76-87.
https://doi.org/10.1007/s11897-023-00592-3
Tucker EJ, Compton AG, Calvo SE, Thorburn DR. (2011). The molecular basis of human complex I deficiency. IUBMB Life; 63(9): 669-677.
https://doi.org/10.1002/iub.495
Zhou X, Lou X, Zhou Y, Xie Y, Han X, Dong Q, et al. (2023) Novel biallelic mutations in TMEM126B cause splicing defects and lead to Leigh-like syndrome with severe complex I deficiency. J Hum Genet; 68(4):239-46.
https://doi.org/10.1038/s10038-022-01102-4
Vercellino I, Sazanov LA. (2022). The assembly, regulation and function of the mitochondrial respiratory chain. Nat Rev Mol Cell Biol; 23(2):141-61.
https://doi.org/10.1038/s41580-021-00415-0
Andrews B, Carroll J, Ding S, Fearnley IM, Walker JE. (2013). Assembly factors for the membrane arm of human complex I. Proc Natl Acad Sci U S A; 110(47):18934-9.
https://doi.org/10.1073/pnas.1319247110
Alston CL, Compton AG, Formosa LE, Strecker V, Oláhová M, Haack TB, et al. (2016). Biallelic mutations in TMEM126B cause severe complex I deficiency with a variable clinical phenotype. Am J Hum Genet; 99(1):217-27.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.05.021
Heide H, Bleier L, Steger M, Ackermann J, Dröse S, Schwamb B, et al. (2012). Complexome profiling identifies TMEM126B as a component of the mitochondrial complex I assembly complex. Cell Metab; 16(4):538-49.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.08.009
Giachin G, Bouverot R, Acajjaoui S, Pantalone S, Soler-López M. (2016). Dynamics of human mitochondrial complex I assembly: Implications for neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci ;3.
https://doi.org/10.3389/fmolb.2016.00043
Sánchez-Caballero L, Ruzzenente B, Bianchi L, Assouline Z, Barcia G, Metodiev MD, et al. (2016). Mutations in complex I assembly factor TMEM126B result in muscle weakness and isolated complex I deficiency. Am J Hum Genet; 99(1):208-16.
Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Atribución-CompartirIgual 4.0.
Derechos de autor 2024 REVISTA DE LA ASOCIACION COLOMBIANA DE CIENCIAS BIOLOGICAS